解凍“漸凍人”：關(guān)注他們被“凍住”的人生

出品 | 科普中國(guó)

作者 | 李玉歡（吉林大學(xué)）

監(jiān)制 | 中國(guó)科普博覽

編輯 | 王婷婷

2014年，風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”讓漸凍癥這種罕見病走進(jìn)了大眾的視野，一時(shí)引發(fā)了大量的社會(huì)關(guān)注。

今天是國(guó)際第22個(gè)“漸凍人日”。在這個(gè)特殊的日子里，讓我們?cè)僖淮侮P(guān)注漸凍癥，關(guān)注漸凍人們被凍住的人生。

圖1 冰桶挑戰(zhàn)丨來(lái)源：來(lái)自Charles Krupa/AP

什么是漸凍癥？

漸凍癥的學(xué)名為“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，是一種罕見的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以把大腦的指令傳達(dá)給肌肉，控制身體做出各種動(dòng)作。

而患上漸凍癥的人則表現(xiàn)為身體逐漸被“凍僵”，無(wú)法動(dòng)彈。更殘忍的是，病人的認(rèn)知能力并不受影響，這意味著“漸凍人”們會(huì)在清醒狀態(tài)下眼睜睜看著自己被“凍”住——不能行走、不能說(shuō)話、不能吞咽，直至不能呼吸。

圖2 漸凍癥的臨床表現(xiàn)丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]

漸凍癥的治療現(xiàn)狀是怎樣的？

目前漸凍癥幾乎仍處于“無(wú)藥可醫(yī)”的狀態(tài)，世界衛(wèi)生組織將其認(rèn)定為“五大絕癥之一”。

在開發(fā)漸凍癥治療藥物的漫長(zhǎng)歲月中，雖然有50多種藥物可延長(zhǎng)動(dòng)物模型的壽命，但在臨床上，還沒有治療方法可以逆轉(zhuǎn)漸凍癥的發(fā)展。

利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Edaravone）是目前僅有的兩種明確具有干預(yù)疾病進(jìn)程能力的藥物。

利魯唑主要通過(guò)抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但僅在治療前6個(gè)月有效，而且也只能將生存期延長(zhǎng)2~3個(gè)月。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，通過(guò)減少氧化應(yīng)激發(fā)揮作用，對(duì)早期發(fā)病和疾病快速進(jìn)展的患者有益，但是否能夠延長(zhǎng)生存期仍不清楚。

在沒有特效藥的困境下，漸凍癥患者只好通過(guò)其他手段來(lái)延緩身體各功能的衰竭。

比如，患者需要特別關(guān)注呼吸道和消化道的功能，并開展有效的康復(fù)活動(dòng)，保護(hù)肌肉和關(guān)節(jié)的活動(dòng)度以及活動(dòng)能力，盡量維持身體活動(dòng)現(xiàn)狀。

同時(shí)也要特別注意患者的心理健康，及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)。這些支持治療手段在提高患者的生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用，甚至可以延長(zhǎng)患者的生存期。

正在路上的漸凍人新療法

最近，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，細(xì)胞治療和基因治療正在給“漸凍人”們帶來(lái)希望。

細(xì)胞治療，又稱細(xì)胞移植治療，指的是將正常或者生物工程改造過(guò)的人體細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，替代原有的受損細(xì)胞，或者通過(guò)分泌因子發(fā)揮生物功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。

對(duì)漸凍癥患者來(lái)講，他們的大腦處在炎性環(huán)境中，而移植的干細(xì)胞則可以分泌各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持，減緩病變。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的應(yīng)用最為廣泛。如2017年在以色列開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究人員通過(guò)肌肉和鞘內(nèi)聯(lián)合移植將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到了漸凍癥患者體內(nèi)。

結(jié)果表明，14位受試者耐受良好，用力肺活量的惡化速度減緩，漸凍癥的功能評(píng)分下降減慢（圖3），治療后6個(gè)月病程進(jìn)展至少改善了25％，顯示了細(xì)胞移植在治療漸凍癥時(shí)的巨大潛力。

圖3 間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)漸凍癥的治療效果丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[2]

新興的基因療法也是一種非常有潛力的治療方式，主要的策略包括反義寡核苷酸（ASOs）、RNA干擾（RNAi）、基因編輯、腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因遞送等。

ASOs和RNAi都是通過(guò)靶向信使RNA介導(dǎo)其降解，進(jìn)而降低靶基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。這兩種策略主要針對(duì)家族性漸凍癥，這類漸凍癥具有明確的突變基因，如SOD1、C9ORF72等。原理上講，只要將突變的基因“消除”，漸凍人的癥狀就會(huì)有所緩解，甚至完全恢復(fù)。

根據(jù)最新成果來(lái)看，Biogen（渤健）公司開發(fā)了針對(duì)SOD1的ASO藥物Tofersen，臨床I/II試驗(yàn)表明，Tofersen 可降低腦脊液中SOD1蛋白的濃度（圖4）。

2021年10月17日，該公司公布了Tofersen的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果。結(jié)果顯示，雖然沒有達(dá)到研究主要終點(diǎn)，但在生物活性和臨床功能的多項(xiàng)次要和探索性指標(biāo)中看到了有利于Tofersen的趨勢(shì)，并且較早開始治療的受試者獲得了更好的治療效果。

圖4 Tofersen可降低漸凍癥患者腦脊液中的SOD1蛋白丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]

在利用RNAi策略治療漸凍癥方面，2020年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)通過(guò)鞘內(nèi)注射由AAV裝載的靶向SOD1的小RNA（rAAVRh10.mi-SOD1）來(lái)治療漸凍癥的報(bào)道，研究表明，注射后脊髓內(nèi)SOD1蛋白表達(dá)下降，其中1例患者的漸凍癥功能評(píng)分維持穩(wěn)定，未見惡化趨勢(shì)（圖5），這表明鞘內(nèi)注射小RNA可作為家族性漸凍癥的潛在治療手段。

圖5 rAAVRh10.mi-SOD1治療SOD1突變漸凍癥患者的結(jié)果丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]

此外，基因編輯在治療漸凍癥的進(jìn)程中也無(wú)法被忽視。其中基因剪刀CRISPR-Cas系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)賦予了人們精準(zhǔn)編輯基因組的能力，它可以靶向特定的基因組序列，誘導(dǎo)DNA雙鏈的斷裂，進(jìn)而破壞基因的表達(dá)。

2017年《科學(xué)進(jìn)展》雜志發(fā)表了第一項(xiàng)針對(duì)漸凍癥的基因編輯研究，研究人員將靶向SOD1的CRISPR-Cas工具通過(guò)靜脈注射遞送至新生的漸凍癥模型小鼠，成功將SOD1蛋白水平降低了2.5倍。

經(jīng)治療的小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元得到保存，運(yùn)動(dòng)功能得到改善，發(fā)病時(shí)間延遲37%，生存率提高25%（圖6）。

圖6 針對(duì)SOD1的基因編輯延遲了漸凍癥小鼠發(fā)病，并提高了生存率丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[5]

除了上述幾種治療方式外，科學(xué)家們也嘗試著使用各種載體，如AAV或脂質(zhì)納米顆粒遞送神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，為退化的神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持。

雖然這些方法是非特異性的，不太可能治愈漸凍癥，但有可能延長(zhǎng)漸凍癥患者的生存時(shí)間，因此具有一定的應(yīng)用前景。

新技術(shù)助力漸凍人“說(shuō)話”

除了關(guān)注漸凍癥患者的生存能力外，科學(xué)家們也十分關(guān)注他們的生活質(zhì)量，對(duì)于難以改善病癥的晚期漸凍人們，科學(xué)家們也正在努力提升他們與外界的交流溝通能力。

著名的物理學(xué)家霍金通過(guò)一款語(yǔ)音表達(dá)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)與他人的交流，該系統(tǒng)通過(guò)捕獲眼球和面部的肌肉運(yùn)動(dòng)來(lái)將霍金的想法翻譯成單詞。

如今，重度的漸凍癥患者又多了一個(gè)新選擇，今年3月22日發(fā)表在《自然通訊》上的文章報(bào)道了一種新技術(shù)——腦機(jī)接口（Brain Computer Interface, BCI），它可以讀取大腦信號(hào)，并通過(guò)機(jī)器上的字母選擇組合實(shí)現(xiàn)句子的完整表達(dá)[6]。

一位來(lái)自德國(guó)的36歲男性漸凍癥患者利用BCI成功表達(dá)了對(duì)兒子的愛。這讓我們看到，BCI正在幫助晚期完全封閉的漸凍人們重拾與外界溝通的能力。

圖7 患者通過(guò)BCI系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)想法的即時(shí)表達(dá)丨來(lái)源：Wyss生物和神經(jīng)工程中心

漸凍癥雖然可怕，但科學(xué)家們正在解救“漸凍人”們的路上。我們期待將來(lái)能有更加深入、詳盡的科學(xué)研究，能夠不斷完善漸凍癥的治療方案，早日解凍“漸凍人”們被凍住的人生。

參考文獻(xiàn)

[1] Hardiman, O., et al., Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: p. 17071.

[2] Petrou, P., et al., Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol, 2016. 73(3): p. 337-44.

[3] Miller, T., et al., Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 109-119.

[4] Mueller, C., et al., SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 151-158.

[5] Gaj, T., et al., In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS. Sci Adv, 2017. 3(12): p. eaar3952.

[6] Chaudhary, U., et al., Spelling interface using intracortical signals in a completely locked-in patient enabled via auditory neurofeedback training. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 1236.

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