越來越多的癌癥被發(fā)現(xiàn)與細(xì)菌或病毒的感染相關(guān)，HPV 病毒能夠誘發(fā)宮頸癌，乙肝丙肝病毒與肝癌相關(guān)，幽門螺旋桿菌會加重胃炎甚至癌變。通過接種HPV疫苗，宮頸癌在人群中的發(fā)病率大大下降，而服用抗生素殺死幽門螺旋桿菌也能有效的治療胃炎/胃潰瘍。很多科學(xué)家甚至相信，還有更多癌癥是由于病原菌的感染引起的，只不過我們還沒找到那個始作俑者。

1. 結(jié)直腸癌里的新角色

作為死亡率第二高的癌癥，結(jié)直腸癌全球每年的發(fā)病人數(shù)高達(dá)190萬，而死亡人數(shù)高達(dá)93萬[1]?？茖W(xué)家們也非常想知道，會不會有某種細(xì)菌或病毒跟結(jié)直腸癌的發(fā)病或惡化有關(guān)呢？

圖1. 2020年全球癌癥發(fā)病率（左）和死亡率（右），紅框內(nèi)為結(jié)直腸癌

結(jié)直腸位于我們腸道的末端，這里腸道菌群的濃度最高。腸道菌群中有一些致癌微生物，比如脆弱擬桿菌，致病性大腸桿菌，它們分泌的某些毒素有損傷細(xì)胞DNA的作用。當(dāng)腸道粘膜受損時，這些毒素有可能會接觸到腸上皮細(xì)胞，誘發(fā)炎癥，甚至細(xì)胞癌變。除此之外，某些腸道菌還會削弱癌癥治療藥物的藥效。

圖2. 腸道結(jié)構(gòu)示意圖

如果能找到究竟是哪個或者那些腸道菌在誘發(fā)腸道細(xì)胞的癌變，然后研發(fā)有針對性的藥物或疫苗去清除它們，是不是能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率或者減緩癌癥發(fā)展的速度？

科學(xué)家們分析了大量結(jié)直腸癌病人和健康人腸道菌群的差異，他們找來找去，竟然發(fā)現(xiàn)一種名為具核酸桿菌****的口腔常駐細(xì)菌在結(jié)直腸癌病人腸黏膜/腸上皮甚至癌癥病灶處含量更高，并且具核酸桿菌數(shù)量高的病人化療效果更差，平均壽命更短[2]。

2. 口腔細(xì)菌怎樣在腸道里生存

具核酸桿菌在我們1個月大的時候就出現(xiàn)并且定植在我們的口腔，在我們1歲大時，具核酸桿菌就已經(jīng)成為口腔內(nèi)的優(yōu)勢菌株。作為口腔中最常見的細(xì)菌，他們通常與我們和平共處，但也有為非作歹的時候?？茖W(xué)家們很早就發(fā)現(xiàn)他們會誘發(fā)和加重牙周炎[3]，但從來沒把他們跟結(jié)直腸癌聯(lián)系在一起。

一個主要原因是包括具核酸桿菌在內(nèi)的口腔菌群并不適應(yīng)腸道的生存環(huán)境，口腔菌群習(xí)慣了在pH中性/高氧氣濃度的環(huán)境生存，雖然在我們吃飯喝水時的吞咽過程中會有口腔菌群跟著食物進入胃腸道，但極少數(shù)能在經(jīng)歷低pH的胃酸、低氧、腸道微生物的競爭后在腸道中存活下來，大部分口腔菌株很快就被排出或者死掉了，因此糞便樣品中很少能檢測到具核酸桿菌。

令人驚訝的是，具核酸桿菌卻能在結(jié)直腸癌病人的腸道中定植。腫瘤細(xì)胞在復(fù)制擴增的過程中會改變腫瘤微環(huán)境處糖蛋白的結(jié)構(gòu)，大量的乙酰半乳糖胺堆積，這正是具核酸桿菌擅長黏附的一種糖蛋白，它們抓住這種糖蛋白，并且利用糖蛋白為自己供能，很好的在腫瘤處住了下來。

3. 癌細(xì)胞的幫兇：三大毒刃

具核酸桿菌不僅在腫瘤住居住下來，還跟腫瘤形成了互利共生的關(guān)系，通過以下方式加速腫瘤的惡化

· 具核酸桿菌能夠改變腫瘤細(xì)胞中一些關(guān)鍵蛋白和信號通路的表達(dá)，促進腫瘤細(xì)胞復(fù)制。這么一來就會影響化療的治療效果，腫瘤更容易復(fù)發(fā)。

· 具核酸桿菌還會改變腫瘤微環(huán)境下的免疫細(xì)胞反應(yīng)，讓清除腫瘤的T細(xì)胞紛紛退避三舍，而促進癌細(xì)胞生長的炎性細(xì)胞（比如中性粒細(xì)胞）卻受到歡迎，營造一種幫助癌細(xì)胞增殖的免疫環(huán)境。

· 另外具核酸桿菌還會幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，使得結(jié)直腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移/淋巴轉(zhuǎn)移的可能性更大，癌癥的清除更困難。

具核酸桿菌憑借上述能力，還能夠通過血液循環(huán)定植在乳腺癌/胰腺癌/食道癌的病灶處，并且加重這些癌癥的惡化。我們該如何阻止這個作惡多端的具核酸桿菌，幫助癌癥的治療呢？

4. 為治療癌癥帶來新視角

首先就是早早的發(fā)現(xiàn)具核酸桿菌。比如檢測糞便中具核酸桿菌的數(shù)量，血液中針對具核酸桿菌的抗體濃度等。許多科學(xué)家建議將具核酸桿菌用作判斷結(jié)直腸癌的一個指標(biāo)，如果在病人腸道菌群中發(fā)現(xiàn)較多的具核酸桿菌，那么很可能已經(jīng)出現(xiàn)了原位癌，才會滿足具核酸桿菌在腸道的生長，對這些病人要盡早檢查，早發(fā)現(xiàn)早治療是干預(yù)癌癥最好的手段。

其次是有針對性地清除癌癥病人體內(nèi)的具核酸桿菌，比如使用抗生素，但是這種治療方法太過激進，會大量破壞共生菌。現(xiàn)在科學(xué)家的工作重點是研發(fā)針對具核酸桿菌或其表面蛋白的疫苗[4]，激發(fā)我們自身抗體去中和具核酸桿菌，阻止它們跟腸道糖蛋白黏附，以及在腫瘤中的繁殖。在對結(jié)直腸癌病人的進行化療時配合使用針對具核酸桿菌的疫苗，有可能會改善治療的效果，降低癌癥復(fù)發(fā)的幾率。

當(dāng)然，考慮到有效性和副作用，該疫苗的開發(fā)困難重重，比如具核酸桿菌疫苗會不會破壞口腔菌群平衡，或者產(chǎn)生對其他益生菌的交叉反應(yīng)？但是考慮到癌癥的優(yōu)先級和死亡率，我們不能停止嘗試的腳步。這也提醒我們對其他類型癌癥病灶處的微生物進行篩查，找到其中共生的細(xì)菌或真菌，可能會對改善癌癥的療效起到突破作用。

千萬別小瞧我們的口腔健康，除了癌癥，口腔菌群還與代謝疾病/消化道疾病/系統(tǒng)性疾病緊密相關(guān)。保持口腔衛(wèi)生，及早治療口腔疾病，真的是一個低成本高回報的良好生活習(xí)慣。

參考文獻

1. BrayF, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancerstatistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin.2020 Jul;70(4):313].

2. CastellarinM, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalentin human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306.

3. SocranskySS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes insubgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998;25(2):134-144.

4. HoltRA. Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccineto improve colorectal cancer outcomes. Cell Host Microbe. 2023;31(1):141-145.

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來源: 最前沿的腸道菌群知識